Modelo experimental em câncer de ovário com metástase peritoneal: avanços e aplicação para quimioterapia intraperitoneal

O câncer de ovário (CO) representa um importante desafio oncológico: muitos casos são diagnosticados em estágio avançado, com presença de metástases peritoneais (MP) em cerca de 75% das pacientes. MDPI+1 A presença de MP é um fator crítico de prognóstico, associando-se a sobrevida 5 anos inferior a 40 % e 10 anos abaixo de 20 %. MDPI Nesse contexto, técnicas de tratamento loco‐regionais, como a quimioterapia intraperitoneal (QIP), ganham relevância para alcançar a cavidade peritoneal de forma direta, visando melhor distribuição de fármaco e menor toxicidade sistêmica.

Por que um modelo experimental é necessário?

Apesar de já existirem protocolos clínicos com QIP (como instilações pós‐cirurgia, combinações com quimioterapia sistêmica, perfusões hiperbáricas etc.), ainda faltam definições claras sobre quais condições (dose, pressão, modo de entrega) são ótimas para maximizar eficácia e minimizar efeitos colaterais. MDPIModelos animais oferecem ambiente controlado para testar essas variáveis de modo rápido, reprodutível e com menor custo do que grandes modelos ou ensaios clínicos. Entretanto, até esse estudo, não havia um modelo de camundongo (mouse) bem-desenvolvido para MP de câncer de ovário tratado via QIP. MDPI

O que foi desenvolvido no estudo

Nesse trabalho, os autores estabeleceram um modelo de metástase peritoneal derivada de câncer de ovário em camundongos (linhas humanas SKOV3-luciferase e OVCAR3-luciferase) injetadas via via intraperitoneal em camundongos BALB/c nude. MDPIDuas etapas principais marcaram o estudo:

1. Seleção da linha tumoral mais apropriada – a SKOV3-luc mostrou crescimento mais consistente de nódulos peritoneais, com infiltração semelhante à observada clinicamente em carcinoma seroso de alto grau. MDPI

2. Desenvolvimento de sistema de aplicação de QIP em camundongos, incluindo:

   • Injecção líquida intraperitoneal com e sem capnoperitônio (pressão de CO₂ na cavidade)

   • Modelo mimetizando Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) usando um micro-bico (nozzle) adaptado para camundongos. MDPIEles caracterizaram a aerossolização (diâmetro médio das gotículas ~26,5 µm) e compararam a distribuição do fármaco radiomarcado (doxorrubicina marcada com Tc-99m) nas diferentes modalidades de entrega. MDPI

Achados principais

• A distribuição do fármaco foi mais homogênea quando aplicada via micro-nozzle em capnoperitônio (PIPAC simulado) comparado à injeção líquida com ou sem pressão. MDPI

• Foi determinada uma dose tolerável e eficaz (2 mg/kg de doxorrubicina) capaz de reduzir em ~50% a proliferação tumoral no modelo SKOV3-luc. MDPI

• Um protocolo de quatro aplicações semanais de PIPAC mimetizado resultou em estagnação da proliferação tumoral no grupo tratado, e número significativamente menor de nódulos tumorais comparado ao controle. MDPI

Importância para a prática e pesquisa

Esse modelo representa um avanço relevante para o estudo translacional da QIP e PIPAC em câncer de ovário com MP. Para profissionais da área oncológica ou de pesquisa experimental, as implicações são:

• Permite testar diferentes compostos quimioterápicos, doses, velocidades de aplicação, condições de pressão na cavidade peritoneal e modos de entrega (líquido vs aerosol) de forma padronizada.

• A homogeneidade de distribuição do fármaco é chave para a eficácia da QIP — o modelo demonstra que a entrega por aerosol sob pressão pode melhorar esse aspecto, o que tem reflexos diretos para desenho de ensaios clínicos futuros.

• Embora seja um modelo animal, permite antecipar limitações antes da aplicação clínica, como toxicidade local/peritoneal, variabilidade de distribuição e acesso de fármaco em locais de difícil penetração tumoral.

Limitações e reflexões críticas

Os autores apontam, com transparência, as seguintes limitações:

• O modelo gerou metástases relativamente “grossas” (mais volumosas) ao invés da típica disseminação “miliária” que é mais comum em humanos. MDPI

• Não foi observada produção de ascite nos animais (odissea comum no cenário humano de MP > 80%). Isso pode afetar a relevância translacional, já que o líquido ascítico pode participar da disseminação tumoral e da resposta terapêutica. MDPI

• A linha tumoral SKOV3 pode não refletir completamente os aspectos genéticos e moleculares dos carcinomas serosos de alto grau de ovário. MDPIEssas limitações indicam que embora o modelo seja promissor, os resultados devem ser interpretados dentro do contexto experimental, e futuras extensões com diferentes linhas celulares, presença de ascite, e melhor mimetização da doença humana são desejáveis.

Perspectivas futuras

Com esse modelo estabelecido, os caminhos para a pesquisa incluem:

• Avaliação de fármacos ou terapias alvo (anticorpos, imunoterapias, nanopartículas) via QIP ou PIPAC, e combinação deles com tratamentos sistêmicos.

• Otimização dos parâmetros de aplicação: pressão do capnoperitônio, volume de infusão, frequência de tratamento, tipo e diâmetro de aerosol, posicionamento da nozzles para minimizar “impaction points” de maior concentração observados. MDPI

• Translação para cenários clínicos: dados pré-clínicos mais bem definidos podem guiar protocolos clínicos de QIP ou PIPAC em câncer de ovário, definindo parâmetros de dose, segurança e distribuição de fármaco.

• Exploração das variáveis de microambiente peritoneal — por exemplo, ascite, fluxo peritoneal, irrigação, adesões — e como essas afetam a distribuição e eficácia da QIP.

Conclusão

Em resumo, o estudo criou com sucesso o primeiro modelo de camundongo para metástase peritoneal de câncer de ovário que permite estudar diferentes modalidades de quimioterapia intraperitoneal, incluindo aplicação por aerosol pressurizada. Essa ferramenta experimental abre caminho para refinamento de abordagens loco-regionais no tratamento de MP em câncer de ovário, potencialmente melhorando a entrega de fármaco na cavidade peritoneal, reduzindo nódulos residuais e, eventualmente, melhorando os resultados clínicos.Para profissionais que atuam em oncologia ginecológica ou pesquisa translacional, compreender e aplicar os achados de modelos como esse pode ser um diferencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e seguras.